Лечение заболеваний

Малярия

Малярия

Потеряв надежду найти новые лекарственные средства, которые могли бы победить малярию и другие болезни, фармакологи обратились к народной медицине и провели клинические испытания, давшие обнадеживающие результаты.
Брендан Боррелл





Высокая женщина медленно приближалась к хижине местного целителя с видом принцессы. Как и на других представительницах племени пастухов-скотоводов на юге Мали, ведущих кочевой образ жизни, на ней было длинное, свободно ниспадающее платье синего цвета, губы подкрашены индиго и хной, а мочки ушей оттягивали массивные золотые серьги в виде полумесяца. Но как только она переступила порог жилища, опытный целитель заметил, что вся ее величавость висит на волоске. Женщина была ослаблена недавними родами, явно страдала анемией, лоб был горячим. Силы совсем покинули ее, она едва держалась на ногах и только без конца причитала, Soumaya, — произнес целитель. Малярия.
Два присутствовавших при этом визите врача — Бертран Грац (Bertrand Graz) из Лозаннского университета и Мерлин Уилкокс (Merlin Willcox) из Оксфордского университета— немедленно приступили к делу. Они попросили женщину подписать листок с историей ее болезни и разрешением взять кровь, с тем чтобы определить содержание в ней паразитов, а также провести другие необходимые обследования. Теперь она стала полноправной участницей необычного эксперимента, цель которого состояла в оценке частоты излечения от малярии в результате приема отвара листьев ярко-желтого мака. Ко времени следующего визита — через три дня — состояние больной явно улучшилось.



Несмотря на то, что многие одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) лекарственные вещества имеют растительное происхождение, клинические испытания средств народной медицины, где эти растения и применяются, почти не проводятся. Обычно дело с поиском пригодных лекарственных средств обстоит так: вначале из растений, грибов или культур бактерий экстрагируют потенциально полезные вещества, исследуют их в лаборатории, проверяют безопасность на животных и только потом проводят клинические испытания на людях. В результате одобрение FDA получают всего 5% экспериментальных препаратов — слишком мало для того, чтобы заинтересовать фармацевтические компании. Впрочем, альтернатива — тестирование огромного количества синтетических продуктов — ничуть не лучше.
Такое положение вещей, не устраивающее никого, подтолкнуло Граца и Уилкокса к поискам природных лекарственных средств с конца: прежде всего проверить действие растительного материала на больных и только потом выделять активные соединения. Предварительно они довольно долго наблюдали за теми, кто уже испытал на себе действие разных народных средств, и отобрали самые эффективные из них, чтобы затем организовать и провести собственные испытания. В результате было идентифицировано одно активное вещество, которое и стало отправной точкой для получения лекарственного препарата. Этот подход, названный обратной фармакологией, впервые использовали индийские фармакологи, опираясь на опыт применения традиционной системы индийской медицины—аюрведы. Ценность его заключается в том, что даже если вырабатываемое растением активное вещество никогда не станет официально признанным лекарственным средством, народные целители получат информацию о целесообразности применения его в своей практике. Подобные исследования малозатратны и вполне по средствам странам третьего мира: поначалу для этого не нужно ничего, кроме ручки и бумаги. Результаты, полученные Грацем и Уилкоксом в Мали, были высоко оценены специалистами и заставили скептиков из медицинских кругов по-новому посмотреть на народную медицину.




Без гарантии успеха

Множество широко используемых сегодня медикаментов, например аспирин и кодеин, были получены исходя из результатов анализа веществ, экстрагированных из растений, которые люди употреблял и внутрь. Эта область науки называется этноботаникой, но в наши дни такой подход используется крайне редко. Дело в том, что не было никакой возможности оценить потенциал растений, не вложив предварительно миллионы долларов в разработку соответствующего препарата. В свою очередь, этноботаника всегда была скорее описательной дисциплиной, чем аналитической. Антропологи могли наблюдать, как лечат людей шаманы Амазонии, составлять списки растений, которые они применяют, описывать методы их переработки, но мало кто надолго задерживался в глуши, чтобы оценить результативность лечения.
Впрочем, все равно недостаточно просто собрать коллекцию растений, обладающих лечебными свойствами, протестировать каждое из них и выделить соответствующее вещество. Можно получить обнадеживающие результаты в опытах на мышах или культуре клеток, и это не будет означать, что оно окажется эффективным и безопасным для человека. Не исключено и обратное: механизм действия некоторых растительных компонентовсовершенно неизвестен, и стандартные методы анализа могут не выявить их активности. Это и произошло, когда в 1990-х гг. компания Merck в сотрудничестве с Национальным институтом по изучению биоразнообразия в Коста-Рике собрала обширнейшую коллекцию растений в национальных парках страны и попыталась определить их фармацевтический потенциал. Проект был закрыт шесть лет назад по причине его полной бесперспективности. Фармацевтические гиганты предпочли работать с соединениями, которые они сами синтезировали, и на которые не составляло труда получить патент. Сегодня эти компании осуществляют скрининг миллионов таких продуктов, используя высокотехнологичное автоматизированное оборудование.
Идентификация биологически активного соединения— лишь первый шаг на пути получения нового лекарственного препарата. В США процесс занимает в среднем 12 лет и обходится в сумму до $800 млн. Случается, что и такие затраты не оправдывают себя. Так, средство для похудения под названием акомплия фирмы Sanoji-Aventis и статинторцетрапиб компании Pfizer были отбракованы лишь на последнем этапе дорогостоящих клинических испытаний. Ясно, что подобная модель не подходит для стран третьего мира. Не по средствам им и дорогие новые лекарственные препараты, разработанные в развитых странах.
Невозможность приобрести эффективные и дорогие медикаменты— огромная беда для регионов, где свирепствует малярия. Каждый год переносимые комарами паразиты заражают 200 млн. жителей тропических стран, при этом полмиллиона из них умирают. Возбудители малярии приобрели устойчивость почти ко всем существующим препаратам. В странах Африки, на долю которых приходится 85% всех случаев заболевания малярией, «золотой стандарт» сегодняшней противомалярийной терапии, комбинированный препарат на основе артемизинина (АСТ) в принципе доступен для тех, кто проходит лечение в государственных клиниках, и продается в аптеках. Но плохие дороги и наличие других, более дешевых противомалярийных средств приводят к тому, что ситуация в борьбе с малярией выглядит хорошо только на бумаге. Одно из недавно проведенных в Мали исследований показало, что 87% детей, больных малярией, вначале лечились дома, четверть из них получали только народные средства. Это заставило присмотреться к накопленному веками опыту борьбы с малярией более внимательно. Но время идет, и народные средства, применяемые в Африке и других регионах, не выдерживают конкуренции с растительными препаратами, поступающими в огромном количестве из Китая. Пункты их продажи есть сегодня в самых отдаленных уголках африканского континента. «Если мы не займемся народной медициной сейчас, — говорит Грац, — она может не дожить уже до следующего поколения».


Магическая сила

Воплощение в жизнь идеи обратной фармакологии не было быстрым, ученые продвигались вперед, пробуя и ошибаясь, как это и произошло с Грацем и Уилкоксом, занявшимися тщательным исследованием магического мака из Мали. Грац был сторонником наблюдательного подхода, в корне отличавшегося от рандомизированных клинических испытаний, когда пациентов случайным образом разбивают на две группы: члены одной получают тестируемый препарат, члены другой— плацебо. Однако он отдавал себе отчет в том, что получить научно обоснованный результат можно только с помощью второго подхода. К сожалению, реализовать его в данном конкретном случае не представлялось возможным. Несмотря на то, что наблюдательные исследования не представляют собой эксперимент в строгом смысле, они, по мнению Граца, помогают понять, как действовать в реальных условиях.
Именно такие соображения привели его в Мали в2002г., где он намеревался провести испытания наблюдательного характера, названные им Retrospective Treatment Outcome (RTO), совместно с Дриссой Диалло (Drissa Diallo), директором отдела народной медицины Малийского национального научно-исследовательского института общественного здравоохранения. В течение многих месяцев участники исследования посещали семьи, в которых хотя бы один из членов недавно переболел малярией. В результате ими был получен список из 66 растений, которые больные употребляли в качестве лечебного средства. В этой довольно хаотичной базе данных было лишь одно светлое пятно: из 952 больных, которых опросили Грац с коллегами, 30 пили отвар из листьев аргемоны мексиканской (Argemone mexicana), мака родом из Мексики, попавшего в Африку в 1800-х гг. Все, кто лечились подобным образом, выздоровели.



Грац сообщил новость Уилкоксу, который уже провел несколько клинических испытаний противомалярийных растений, но получил неоднозначные результаты. Между двумя учеными была договоренность, что если Грац обнаружит растение, давшее положительный эффект при RTO-скрининге, тоУилкокс попытается организовать когортные исследования, проведя наблюдения за группой пациентов, а затем устроить клинические испытания. Тем временем Грац отправился в город Сикасо на юге Мали, где было интернет-кафе, чтобы разузнать все, что известно о данной разновидности мака. Здесь его ждал неприятный сюрприз; в своих поисках он натолкнулся на заметку, озаглавленную «Отравление Argemone mexicana: два инцидента, задокументированных при вскрытии». В 1998 г, в Дели заболели более 3 тыс. человек, 65 из них умерли, при этом их тела раздулись в результате скопления лимфы. Все они принимали горчичное масло, разбавленное отваром A.mexicana, который содержал яд сангвинарин.
Возник резонный вопрос: не случится ли так, что многообещающее средство против малярии не излечит больного, а погубит? Известно, что многие лекарственные вещества в высоких концентрациях смертельно опасны. Грац и Уилкокс попытались определить летальную дозу отвара листьев A. mexicana, давая его лабораторным мышам в возрастающем количестве, но никакой перемены в состоянии их здоровья так и не заметили, В конце концов выяснилось, что яд содержится только в семенах мака, а в листьях, из которых и готовят отвар, его нет.
Итак, можно было спокойно продолжать начатое дело, и в сентябре 2004 г. Уилкокс прибыл в малийскую деревню Миссидугу. Народный целитель Тиемоко Бенгали, отец которого передал сыну свои опыт применения A.mexicana, был счастлив принять участие в исследовании эффективности целебного средства. В отличие от ретроспективных изысканий Граца, Уилкокс собирался следить за ходом лечения больных, что делало наблюдения более адекватными и позволяло проводить лабораторные анализы.
На крыше хижины одного из целителей, сложенной из глиняных кирпичей и крытой соломой, Уиллкокс установил солнечную панель, а внутри домика поставил автомобильный аккумулятор. Теперь можно было использовать в работе микроскопы, центрифуги и электрокардиограф. Он попросил Бенгали отсеивать семена перед приготовлением напитка, а в остальном придерживаться обычной практики: в течение трех часов кипятить на дровах листья в черном котелке. Был самый пик сезона дождей, и, несмотря на это, в первый же день на прием пришло почти 100 человек.
Каждый из них, по предписанию Бенгали, выпивал по одной дозе отвара в течение трех дней, но никакого улучшения Уилкокс не заметил. На вопрос, нормально ли это, Бенгали ответил, что такая доза скорее «экспериментальная», чем лечебная. ОбескураженныйУилкокс спросил, какова же обычная доза. И тут выяснилось, что целитель просто выдавал пациентам высушенные листья A.mexicana, велел жевать их и пить как можно больше воды в течение недели. Уилкокс повысил дозу, и теперь результат был налицо. Число паразитов в крови у больных уменьшилось с 30 тыс. на микролитр до менее чем 2 тыс., а через две недели у 89% больных не обнаруживалось никаких признаков малярии.
Для того чтобы получить неопровержимые доказательства эффективности нового необычного средства, нужно было пройти весь цикл его проверки, включая рандомизированные клинические испытания. Вернувшись в Миссидугу, Грац и Уилкокс набрали группу из 301 больных малярией, согласившихся принять участие в тестировании, и разделили ее пополам. Члены одной подгруппы получали некую стандартную дозу отвара из листьев A. mexicana, члены другой— комбинированный препарат, включающий артемизинин (ACT); курс лечения длился 28 дней. Результаты нетрадиционного испытания, обнародованные в 2010 г., показали, что в первой подгруппе полностью выздоровели 89% больных, а во второй — 95%. По оценкам Уилкокса и Граца, лечение с помощью отвара из листьев A.mexicana обходится на 75% дешевле, чем стандартное лечение на основе ACT.
Результаты испытаний были настолько убедительными, что Грац и Уилкокс сочли возможным рекомендовать отвар аргемоны мексиканской для борьбы с малярией в Мали и других отдаленных регионах Африки как эффективное и безопасное средство. Это помогло бы предотвратить выработку возбудителем устойчивости к современным противомалярийным препаратам и сберегло дорогостоящие медикаменты для применения их в наиболее серьезных случаях, когда больному грозят нарушение работы головного мозга или смерть.
На последующих этапах испытаний обратная фармакология идет тем же путем, что и фармакологияобычная: выделяются активные вещества из растения (в нашем случае — из A.mexicana), определяются их химические свойства, проводятся опыты на грызунах, а затем — клинические испытания. Но в отличие от традиционного подхода, когда при малейших признаках отклонения от ожидаемого работа прекращается, у обратной фармакологии есть веские априорные свидетельства того, что тестируемое вещество высокоэффективно и безопасно. Так, Argemone был однажды отвергнут как источник фармацевтических веществ, когда одно из них, берберин, продемонстрировало высокую противомалярийную активность в опытах in vitro никак себя не проявило вовремя испытаний на мышах и людях. Почему само растение при этом обладало лечебными свойствами, остается загадкой, которую Грац и Уилкокс намереваются разгадать в ходе дальнейших исследований.


Перспективы и риски

Обратная фармакология особенно полезна при поисках новых средств против остро протекающих болезней с четкими симптомами, к которым относится малярия, но этим сфера ее применения не ограничивается. Примерно десять лет назад в Индии был создан консорциум из нескольких университетов, научно-исследовательских институтов и фармацевтических компаний, который в своей деятельности использовал обратную фармакологию для поиска потенциально действенных средств для лечения больных артритом, диабетом и гепатитом, опираясь на традиционную систему индийской медицины — аюрведу. Изучив опыт многочисленных целителей, которые придерживались этой системы, Арвинд Чопра (Arvind Chopra) вместе с коллегами из Центра ревматизма в Пуне (Индия) составил короткий список растений, предположительно пригодных для борьбы с артритом, и приступил к наблюдательным и клиническим испытаниям, параллельно проводя опыты на лабораторных животных. В августе 2013 г, он опубликовал в журнале Rheumatology результаты рандомизированных испытаний с двойным слепым контролем, в которых участвовали 440 больных. Оказалось, что комбинация экстрактов из четырех растений столь же эффективна, как целекоксиб (целебрекс), при болях в коленных суставах и снижении их подвижности.
В декабре 2013 г. Грац побывал на одном из островов Палау в Тихом океане, население которых занимает седьмое место в мире по относительному числу жителей, страдающих ожирением; он намеревался выяснить, какие из применяемых там народных средств эффективны при диабете и гипертензии. Из 30 отобранных им RTO-методом растений Morinda citrifolia, дерево из семейства мареновых, содержало вещества, способствующие уменьшению веса, a Phaleria nisidai — вещества, снижающие уровень сахара в крови. Сейчас проводятся клинические испытания последнего. Если результат будет положительным, это подтолкнет фармацевтические компании к поискам продуктов, эффективных при диабете — заболевании, которым страдают десятки миллионов людей по всему земному шару, Впрочем, далеко не все фармакологи — сторонники нового направления. Пример тому — Николас Уайт (Nicholas White) из Оксфордского университета, знакомый с народной медициной не понаслышке. В 1979 г. он нашел в одном медицинском журнале, издаваемом в Китае, статью о растении под названием цинхао (полыни однолетней, лат. Artemisia annua), которое уже в течение 2,2 тыс. лет использовалось при малярии. Уайт выделил из растения активное вещество (известное сегодня как артемизинин), провел все стандартные испытания на его безопасность и только потом, в 1990-х годах, сделал запрос на организацию клинических испытаний. Тем самым он пошел по традиционному пути, который занял более 20 лет. В наблюдениях за больными, принимающими народные средства, он не видит ничего плохого, но проведение клинических испытаний считает неэтичным. «Малярия — слишком серьезное инфекционное заболевание, чтобы лечить больных какой-то корой или сушеными лягушками», — заявляет он.
Уилкоксу и Грацу не привыкать слышать подобные высказывания. На одном из заседаний Королевского общества по развитию тропической медицины и гигиены в Ливерпуле, где они выступили с докладом, было заявлено, что их испытания не соответствуют этическим стандартам, установленным в Европе, и что выделенные средства лучше было бы направить на проведение стандартных испытаний. «Деньги будут израсходованы за два года, и что дальше?»— возразил Уилкокс. Одна из причин, покоторойДиалло соглашался сотрудничать с европейскими медиками, состояла в том, что в Мали есть своя система проверки средств народной медицины, и он надеялся таким способом расширить круг применяемых снадобий. Малийская комиссия по медицинской этике одобрила результаты испытаний Уилкокса и Граца, и Национальный институт исследований в области здравоохранения занимается сейчас стандартизацией настоя A.mexicana, чтобы его можно было производить в промышленном масштабе и распространять по всей стране.
Уилкокс и Грац нашли неожиданного союзника в лице расположенной в Женеве коммерческой организации Medicinesfor Malaria Venture. «Это было интересное мероприятие», — отозвался о пребывании двух европейских медиков в Мали Тимоти Уэллс (Timothy Wells), руководитель научного отдела организации, единственной во всем мире занимающейся исключительно вопросами лечения больных малярией (в отличие от многочисленных фирм, работающих над созданием вакцин). Ее штат укомплектован настоящими ветеранами фармакоиндустрии, и она спонсирует проекты по созданию новых подходов к поискам и разработке эффективных противомалярийных средств. Несколько лет назад ею были выделены средства компаниям Novartis, GlaxoSmithKline и другим на проверку более 6 млн. соединений из своей библиотеки. Противомалярийная активность была обнаружена у 25 тыс, из них. Одним из последствий данного исследования стало ужесточение требований, которым должны удовлетворять проверяемые вещества, чтобы имело смысл продолжать их изучение.
Ознакомившись с исходом клинических испытаний A.mexicana, Уэллс заявил; «Конечно, новое средство менее эффективно, чем ACT, но следует учесть, что оно пока не оптимизировано». Так, артемизинин был модифицирован, чтобы повысить его растворимость, а препараты на основе хинина прошли несколько раундов оптимизации, прежде чем были признаны достаточно эффективными. Сегодня Medicinesfor Malaria Venture спонсирует проведение следующего этапа исследований A.mexicana, цель которых состоит в идентификации активных компонентов растения и изучении их метаболизма. Эта же организация финансирует работы по выделению активных веществ из другого противомалярийного растения, прошедшего клинические испытания в Демократической Республике Конго.


Пересекая границы

В январе 2013 г. Уилкокс посетил Миссидугу, чтобы отдать дань уважения и выразить соболезнование членам семьи Тиемоко Бенгали, который умер в 2012 г. Как раз в это время французские войска начали бомбардировки места расположения исламистов на севере страны, что еще раз показало, насколько важно для таких стран, как Мали, иметь медикаменты собственного производства. В 2010 г. Международный фонд борьбы со СПИДом, туберкулезом и малярией закрыл программу спонсирования работ, связанных с малярией, объемом $18 млн по причине выявления случаев коррупции, а в 2012 г. сообщил о прекращении существовании фонда Affordable Medicines Facility, который субсидировал импорт доступных лекарственных средств и поставку их в отдаленные сельские аптеки.
У Уилкокса и Граца были планы оценить, помогли ли их рекомендации по применению A.mexicana улучшить положение дел с малярией в Мали, но военные действия не позволили это сделать. Уилкоксу пришлось через неделю покинуть страну. По дороге в аэропорт он увидел поля, засеянные так хорошо ему знакомыми растениями с ярко-желтыми цветками, «Конечно, это паллиативная мера, но когда не остается ничего другого, приходится прибегать к старым средствам», — с грустью и одновременно с надеждой подумал он.


Дополнительные источники
1. Argenionemexicana Decoction versus Artesunate-Amodiaquine for the Management of Malaria in Mali: Policy and Public-Health Implications. Bert rand Graz et al, in Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, VoL 104, No, 1. pages 33-41; January 2010.
2. Improved Traditional Medicines in Mali. Merlin Wilcox et. al. in Journal of Alternative and Complementary Medicine, VoL 18. No. 3, pages 212-220: March 2012.

По материалам журнала «В мире науки» №9 за 2014 год

• 
  Хвори разных народов

• 
  Ударим белокопытником по аллергии и мигрени

• 
  Целебная сила природы в препаратах «Гедеона Рихтера»

• 
  Лекарство из яда жаб

• 
  Таксол — молекула надежды

• 
  Эффект плацебо

• 
  Использование альтернативной медицины для лечения рака в Израиле

• 
  Рыбий жир и Омега-3. Результаты исследований

• 
  Лекарственные растения - детям

• 
  Диабет и лекарственные растения Индии

• 
  Сельдерей. Польза для здоровья

• 
  О лекарственных свойствах ландыша

• 
  Чеснок для здоровья. Результаты исследований

• 
  Кортизон. Из биографии кортизона

• 
  И сахара бывают горькими

• 
  Лечебные растения в жизни человека

• 
  Целебное масло облепихи

• 
  Лимонник китайский

• 
  Если мудрый нальет тебе яду...

• 
  Фитотерапия - природный ключ к здоровью